PICOTS · ELIGIBILITY CRITERIA

핵심질문의 구성

Table 5-1. Eligibility criteria (PICOTS)

구분	포함기준	배제기준
P 대상	표준 치료에도 불구하고 조절되지 않는 성인 중증 천식 환자	소아 · 청소년 환자에 국한되거나 비중증 천식 환자에 국한된 경우
I 중재	Dupilumab 피하 투여	Dupilumab을 사용하지 않은 경우
C 비교	위약	위약 대조군이 없는 경우
O 결과	천식 급성 악화, 경구 스테로이드 사용, 천식 조절도, 폐기능, 삶의 질, 이상반응	주요 건강결과 중 하나도 보고하지 않은 경우
T 시점	12주에서 52주까지	—
S 설계	무작위 대조군 연구	무작위 대조군 연구가 아닌 경우

RECOMMENDATION

권고문

표준 치료에도 불구하고 적절히 조절되지 않는 성인 중증 천식 환자에서 dupilumab 추가 치료를 제안한다. (낮음, 시행, 조건부 권고(*제2형 염증성 천식))

근거수준

낮음

권고방향

한다

권고강도

조건부

KEY RATIONALE · EtD

권고문 도출 핵심내용 정리

근거기반의사결정틀(Evidence to Decision, EtD)의 9개 영역을 종합하여 권고를 도출하였다. 영역별 최종 판단은 다음과 같다.

Table 5-2. Summary of Evidence-to-Decision Judgments

EtD 영역	최종 판단
1. 바라는 효과	보통
2. 바라지 않는 효과	작음
3. 근거의 확신도	낮음
4. 가치	아마도 중요한 불확실성/변동성 있음
5. 효과의 균형	아마도 해당중재선호
6. 필요자원	중간비용 증가
7. 형평성	아마도 감소됨
8. 수용성	아마도 수용됨
9. 실행가능성	실행될 수 있음

상세 근거는 본문 주요지표 참조

바라는 효과 · 보통

KEY METRICS · DETAIL

주요지표 · 바라는 효과

전체 바라는 효과의 5개 건강결과 중 MCID 이상의 효과 크기를 보이면서 통계적으로도 유의한 결과는 1개(Annualized acute exacerbation rate, AAER), MCID를 넘어서지는 못했으나 통계적으로 유의한 결과는 4개(OCS redution, Asthma control(ACQ5), Lung function pre-BD FEV1, L, Quality of Life(AQLQ))이었다.

건강결과별 상세:

Annualized acute exacerbation rate, AAER: RAR 0.54 (0.43–0.68), 446 감소/1,000인년 (552–310 감소)
OCS redution: MD -28.20 (-36.90–-19.50)
Asthma control(ACQ5): MD -0.28 (-0.43–-0.13), MD -0.28 (-0.43–-0.13)
Lung function pre-BD FEV1, L: MD 0.23 (0.12–0.35), MD 0.23 (0.12–0.35)
Quality of Life(AQLQ): MD 0.31 (0.18–0.43), MD 0.31 (0.18–0.43)

Figure 5-1. Desirable effects · significance (null) and clinical importance (MCID)

← lower is betterMD 0 / RR 1 (null)higher is better →

MCID met + significant significant, MCID not met not significant ┊ null 기준선 · ┊ MCID threshold

각 건강결과를 자신의 이로운 방향(낮을수록/높을수록 좋음)으로 그렸다. 회색 중앙선은 null(MD 0 / RR 1)이며, 95% 신뢰구간이 이 선을 교차하면 통계적으로 유의하지 않다. 주황색 점선은 각 결과의 MCID이고, 그 너머의 음영 구간이 임상적으로 중요한 효과 영역이다. 전체 CI가 MCID를 넘어서면 채운 마커(filled), 유의하나 MCID를 교차하면 빈 마커(hollow)로 표시된다.

위원회는 바라는 효과의 크기를 보통으로 결정하였다.

바라지 않는 효과 · 작음

KEY METRICS · DETAIL

주요지표 · 바라지 않는 효과

전체 바라지 않는 효과의 4개 건강결과 중 MCID를 넘어서지는 못했으나 통계적으로 유의한 결과는 1개(Injection site erythema), 효과 추정치는 MCID 이상이었으나 통계적 유의성에는 도달하지 못한 결과는 1개(Any adverse event), MCID 및 통계적 유의성 모두 도달하지 못한 결과는 2개(Any serious adverse event, Eosinophilia)이었다.

건강결과별 상세:

총 4개 연구가 사망 결과를 보고하였다. 이 중 2개 연구는 양 군 모두 사망 사건이 없었고, 1개 연구는 양 군 모두에서 사망 사건이 있었으며, 1개 연구는 실험군에서만 사망 사건이 발생하였다. 희귀사건 자료의 특성을 고려하여 M-H 고정효과 risk difference, M-H 고정효과 odds ratio, Peto 고정효과 odds ratio를 적용한 민감도 분석을 수행하였다. 분석 결과 RD는 0.004(95% CI −0.002 to 0.010), M-H OR은 2.81(95% CI 0.35 to 22.39), Peto OR은 4.24(95% CI 0.72 to 25.08)로 나타났다. 그러나 사건 수가 매우 적고 분석 방법에 따라 상대효과 추정치가 달라졌으며, 신뢰구간이 매우 넓어 효과의 방향과 크기를 안정적으로 판단하기 어려웠다. 따라서 사망에 대한 비교효과는 매우 불확실하다고 판단하였고, 정량적 추정치는 보조적으로만 제시하였다.

Figure 5-2. Undesirable effects · relative risk (RR) vs placebo

← lower harmRR 1.0 (null)higher harm →

harm significantly reduced harm significantly increased not significant ■ harm below MCID (acceptable) · ┊ null RR 1.0

위약 대비 상대위험(RR). 회색 중앙선은 null(RR 1.0)이며 95% 신뢰구간이 이를 교차하면 통계적으로 유의하지 않다. null 왼쪽은 위해 감소(보호적), 녹색 띠는 각 결과의 MCID(주황색 점선) 미만 영역으로 임상적으로 중요하지 않은 위해를 뜻한다.

위원회는 바라지 않는 효과의 크기를 작음으로 결정하였다.

이득과 위해의 균형

근거기반의사결정에 따라 아마도 해당중재선호으로 결정되었다.

OTHER CONSIDERATIONS

기타 고려사항

환자의 가치와 선호도 · 아마도 중요한 불확실성/변동성 있음

근거기반의사결정에 따라 아마도 중요한 불확실성/변동성 있음으로 결정되었다.

필요한 자원 · 중간비용 증가

근거기반의사결정에 따라 중간비용 증가으로 결정되었다.

형평성 · 아마도 감소됨

근거기반의사결정에 따라 아마도 감소됨으로 결정되었다.

수용성 · 아마도 수용됨 실행가능성 · 실행될 수 있음

근거기반의사결정에 따라 수용성은 아마도 수용됨, 실행가능성은 실행될 수 있음으로 결정되었다.

SUMMARY OF FINDINGS

근거요약표 (SoF)

핵심 건강결과를 포함한 GRADE 근거요약표(Summary of Findings)는 다음과 같다. 각 결과의 forest plot은 부록 그림을 참조한다.

Table 5-3. Summary of Findings (GRADE)

Outcomes	Illustrative comparative risks* (95% CI)		Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	비고 (MCID)
Outcomes	Assumed risk	Corresponding risk	Relative effect (95% CI)	No of Participants (studies)	Quality of the evidence (GRADE)	비고 (MCID)
DESIRABLE EFFECTS · 바라는 효과
Annualized acute exacerbation rate, AAER [RCT]	969/1000명	446 감소/1,000인년 (552–310 감소)	RAR 0.54 (0.43–0.68)	954(1 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음^a,b	MCID: 0.8 (작을수록 좋음 ↓) \| 부록 그림 1 참조
Asthma exacerbation rate (24weeks)			RAR 0.35 (0.25-0.46)	620 (2 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음	MCID: 0.8 (작을수록 좋음 ↓)
OCS dose (% change from baseline) [RCT]	-	-	MD -28.20 (-36.90–-19.50)	210(1 studies)	⊕⊕⊕◯ 중등도^c	MCID: 50 (작을수록 좋음 ↓) \| 부록 그림 2 참조
Asthma control(ACQ5) [RCT]	-1.19 (SD 0.07)	MD -0.28 (-0.43–-0.13)	MD -0.28 (-0.43–-0.13)	1436(3 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음^d,e	MCID: 0.5 (작을수록 좋음 ↓); OIS: 1명 (현재 1436명) \| 부록 그림 3 참조
Lung function pre-BD FEV1, L [RCT]	0.07 (SD 0.04)	MD 0.23 (0.12–0.35)	MD 0.23 (0.12–0.35)	581(3 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음^f,g	MCID: 0.2 (클수록 좋음 ↑); OIS: 1명 (현재 581명) \| 부록 그림 4 참조
Quality of Life(AQLQ) [RCT]	0.89 (SD 0.97)	MD 0.31 (0.18–0.43)	MD 0.31 (0.18–0.43)	1420(4 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음^h,i	MCID: 0.5 (클수록 좋음 ↑); OIS: 59명 (현재 1420명) \| 부록 그림 5 참조
UNDESIRABLE EFFECTS · 바라지 않는 효과
Any adverse event [RCT]	689/1000명	7명 감소/1000명 (96–103명 감소)	RR 0.99 (0.85–1.14)	633(3 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음^j,k	MCID: 1.1 (작을수록 좋음 ↓); OIS: 4598건 (현재 424건) \| 부록 그림 6 참조
Any serious adverse event [RCT]	53/1000명	25명 증가/1000명 (90–11명 증가)	RR 1.47 (0.80–2.70)	633(3 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음^l,m	MCID: 1.2 (작을수록 좋음 ↓); OIS: 433건 (현재 41건) \| 부록 그림 7 참조
Eosinophilia [RCT]	7/1000명	38명 증가/1000명 (323–1명 증가)	RR 6.37 (0.86–47.16)	319(2 studies)	⊕⊕⊕◯ 중등도^n,o	MCID: 1.1 (작을수록 좋음 ↓); OIS: 1440건 (현재 16건) \| 부록 그림 8 참조
Injection site erythema [RCT]	56/1000명	78명 증가/1000명 (172–22명 증가)	RR 2.39 (1.40–4.07)	633(3 studies)	⊕⊕◯◯ 낮음^p,q,r	MCID: 1.1 (작을수록 좋음 ↓); OIS: 1515건 (현재 63건) \| 부록 그림 9 참조

^a 비뚤림 위험: -1 (심각) – High RoB 0.0%, Some concerns 100.0%, Low RoB 0.0% (심각) ^b 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (0.43–0.68)가 MCID(-0.80 이하)에 미달 (심각) ^c 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (-36.90–-19.50)가 MCID(-50.00 이하)에 미달 (심각) ^d 비뚤림 위험: -1 (심각) – High RoB 0.0%, Some concerns 80.0%, Low RoB 20.0% (심각) ^e 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (-0.43–-0.13)가 MCID(-0.50 이하)에 미달 (심각) ^f 비뚤림 위험: -1 (심각) – High RoB 0.0%, Some concerns 65.4%, Low RoB 34.6% (심각) ^g 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (0.12–0.35)가 MCID(0.20 이상) 경계를 교차 (심각) ^h 비뚤림 위험: -1 (심각) – High RoB 0.0%, Some concerns 100.0%, Low RoB 0.0% (심각) ⁱ 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (0.18–0.43)가 MCID(0.50 이상)에 미달 (심각) ^j 비뚤림 위험: -1 (심각) – High RoB 0.0%, Some concerns 64.4%, Low RoB 35.6% (심각) ^k 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (0.85–1.14)가 MCID(RR 1.10) 경계를 교차 (심각) ^l 비뚤림 위험: -1 (심각) – High RoB 0.0%, Some concerns 61.6%, Low RoB 38.4% (심각) ^m 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (0.80–2.70)가 MCID(RR 1.20) 경계를 교차 (심각) ⁿ 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (0.86–47.16)가 MCID(RR 1.10) 경계를 교차 (심각) ^o 큰 효과 크기: +2 (상향) ^p 비뚤림 위험: -1 (심각) – High RoB 0.0%, Some concerns 74.6%, Low RoB 25.4% (심각) ^q 비정밀성: -1 (심각) – 95% CI (1.40–4.07)가 MCID(RR 1.10) 기준에 미달 (심각) ^r 큰 효과 크기: +1 (상향)

5개

FOREST PLOTS · DESIRABLE

주요 지표 Forest Plot · 바라는 효과

부록 그림 1. Annualized acute exacerbation rate, AAER — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.0%, P=0.000

부록 그림 2. OCS redution — Forest Plot

Heterogeneity: I²=N/A, P=0.000

부록 그림 3. Asthma control(ACQ5) — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.4%, P=0.197

부록 그림 4. Lung function pre-BD FEV1, L — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.6%, P=0.092

부록 그림 5. Quality of Life(AQLQ) — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.5%, P=0.091

4개 전체

FOREST PLOTS · UNDESIRABLE

주요 지표 Forest Plot · 바라지 않는 효과

부록 그림 6. Any adverse event — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.0%, P=0.708

부록 그림 7. Any serious adverse event — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.0%, P=0.996

부록 그림 8. Eosinophilia — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.2%, P=0.258

부록 그림 9. Injection site erythema — Forest Plot

Heterogeneity: I²=0.0%, P=0.974

CONSENSUS & PUBLIC HEARING

개발위원 합의 및 공청회 의견수렴

개발위원 합의 — 권고방향은 1차 투표에서 합의(합의율 100%)에 도달하였고(시행 17표), 권고강도는 1차 투표에서 조건부 권고 14표(82.4%)·강한 권고 3표로 조건부 권고로 합의되었다.

공청회 의견수렴 — 공청회 참석자 총 35명이 투표에 참여하여, 권고방향에 대해 30명(85.7%)이, 권고등급에 대해 25명(71.4%)이 동의하였다.

공청회 · 권고방향 동의

85.7%

30 / 35명

공청회 · 권고등급 동의

71.4%

25 / 35명

개발위원 · 권고방향

100%

1차 합의 도달

Table 5-4. 공청회 투표 상세

● 권고방향 (총 35명)

구분	동의	비동의	기권	합계
투표수 (비율)	30표 (85.7%)	5표 (14.3%)	0표 (0.0%)	35표

● 권고등급 (총 35명)

구분	동의	비동의	기권	합계
투표수 (비율)	25표 (71.4%)	7표 (20.0%)	3표 (8.6%)	35표

※ 개발위원 및 공청회의 구체적 투표 결과는 부록 3을 참조.

REFERENCES

참고문헌

참고문헌 -

부록 · APPENDIX

부록

APPENDIX 1

부록 1. 비뚤림 위험 평가 (RoB 2)

RoB 2 평가 결과

총 5편의 연구가 포함되었다. 높은 비뚤림 위험(High)이 1개 이상의 영역에서 확인된 연구는 0편(0.0%)이었으며, 일부 우려(Some concerns)가 1개 이상의 영역에서 확인된 연구는 4편(80.0%)였다.

영역별 평가 결과는 다음과 같다: Randomisation process(D1): 높은 비뚤림 위험(High) 0편(0.0%), 일부 우려(Some concerns) 1편(20.0%); Deviations from intended interventions(D2): 높은 비뚤림 위험(High) 0편(0.0%), 일부 우려(Some concerns) 2편(40.0%); Missing outcome data(D3): 높은 비뚤림 위험(High) 0편(0.0%), 일부 우려(Some concerns) 2편(40.0%); Measurement of the outcome(D4): 높은 비뚤림 위험(High) 0편(0.0%), 일부 우려(Some concerns) 4편(80.0%); Selection of the reported result(D5): 높은 비뚤림 위험(High) 0편(0.0%), 일부 우려(Some concerns) 0편(0.0%).

RoB 2 — Traffic Light Plot

+ Low ? Some concerns − High

연구	D1	D2	D3	D4	D5	Overall
Phase 2b_Wenzel (2016)	+	+	?	?	+	−
VENTURE_Rabe (2018)	+	+	+	+	+	+
QUEST_Castro (2018)	+	?	+	?	+	−
VESTIGE_Castro (2025)	+	+	+	?	+	−
phase 2b_QUEST posthoc_Bourdin (2020)	?	?	?	?	+	−

D1 무작위 배정 과정 · D2 의도된 중재로부터의 이탈 · D3 결측 결과자료 · D4 결과 측정 · D5 보고 결과 선택

RoB 2 — Summary

+ Low ? Some concerns − High

D1

80%

20%

D2

60%

40%

D3

60%

40%

D4

20%

80%

D5

100%

Overall

20%

80%

부록 3. 개발위원 투표 상세 결과

Supplementary Table 5-6. 개발위원 투표 상세결과 · 개발위원 17명

권고 투표	결과	합의율
권고방향	시행 17표 · 시행하지 않음 0표 · 기권 0표	100%
권고강도	강하게 권고 3표 · 조건부 권고 14표 · 기권 0표	82.4%

9개 영역별 평가 투표. 강조 표시는 최다 득표(최종 판단) 항목.

영역	분포
1. 바라는 효과	큼 1표 (5.9%) · 보통 10표 (58.8%) · 작음 6표 (35.3%)
2. 바라지 않는 효과	보통 3표 (17.6%) · 작음 9표 (52.9%) · 경미함 5표 (29.4%)
3. 근거의 확신도	낮음 14표 (82.4%) · 중등도 3표 (17.6%)
4. 가치	중요한 불확실성/변동성 있음 1표 (5.9%) · 아마도 중요한 불확실성/변동성 없음 2표 (11.8%) · 아마도 중요한 불확실성/변동성 있음 14표 (82.4%)
5. 효과의 균형	다양함 1표 (5.9%) · 비교중재선호 1표 (5.9%) · 해당중재선호 5표 (29.4%) · 아마도 비교중재선호 1표 (5.9%) · 아마도 해당중재선호 9표 (52.9%)
6. 필요자원	다양함 1표 (5.9%) · 중간비용 절감 3표 (17.6%) · 중간비용 증가 13표 (76.5%)
7. 형평성	증가됨 1표 (5.9%) · 아마도 감소됨 13표 (76.5%) · 아마도 증가됨 3표 (17.6%)
8. 수용성	다양함 1표 (5.9%) · 수용됨 4표 (23.5%) · 아마도 수용됨 12표 (70.6%)
9. 실행가능성	아마도 실행됨 8표 (47.1%) · 실행될 수 있음 9표 (52.9%)

비고 — 2. 바라지 않는 효과 — 호산구증에 대한 고려가 condition에 명시될 필요

APPENDIX 4 · PUBLIC HEARING VOTE

부록 4. 공청회 의견수렴 투표 결과

공청회 참석자 총 35명이 투표에 참여하여, 권고방향에 대해 30명(85.7%), 권고등급에 대해 25명(71.4%)이 동의하였다.

● 권고방향 (총 35명)

구분	동의	비동의	기권	합계
투표수 (비율)	30표 (85.7%)	5표 (14.3%)	0표 (0.0%)	35표

● 권고등급 (총 35명)

구분	동의	비동의	기권	합계
투표수 (비율)	25표 (71.4%)	7표 (20.0%)	3표 (8.6%)	35표

Key question - 5